נשים עם רזרבה שחלתית נמוכה מתקשות בד"כ להרות, ומתאפיינות בתגובה ירודה לטיפולי פריון בעזרת השראת ביוץ. מצב זה שכיח יותר מעבר לגיל 38, אך עלול להתרחש בכל גיל. במחקרים נמצא כי שימוש ב- dhea משפר את התגובה להשראת ביוץ אצל נשים אלה.

מאת: פרופ' דניאל זיידמן מח' נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר בשיתוף עם אתר www.baby4u.co.il.

 

מה זה dhea ?

dhea (קיצור של די-הידרו-אפי-אנדרוסטרון) הינו הורמון סטרואידי שמופרש באופן טבעי בעיקר על ידי בלוטת יותרת הכליה (האדרנל). dhea דומה מבחינה כימית להורמון הזכרי טסטוסטרון ולהורמון הנקבי אסטרוגן, כך שהגוף יודע בקלות להפוך את ה- dhea להורמוני המין הללו. ההבנה שלנו ביחס לתפקיד הפיזיולוגי של dhea מוגבלת, אך משערים שהוא משמש כמקור ליצור הורמונים אנדרוגנים (זכריים) ואסטרוגנים (נקביים) ברקמות שונות בגוף. לאחרונה הופיעו דיווחים שמורים כי ל- dhea יש גם פעילות ישירה על הקולטנים להורמוני המין.

 

מה ההבדל בין dhea ל- dheas?

dheas (קיצור של דיהידרואפיאנדרוסטרון-3-סולפט) הינו תוצר של dhea. שניהם יחדיו מהווים את תוצרי ההפרשה העיקריים של בלוטת האדרנל. הרמות של dheas בדם גבוהות פי 2 עד פי 500 מהרמות של dhea. בעת ברור הפריון, כחלק מבדיקת הפרופיל ההורמונאלי השגרתי אצל האישה, נבדקים רמות ה- dheas בדם ביום 3 למחזור. אך במקרה זה המטרה העיקרית של הבדיקה היא לשלול פגם אנזימי שמוביל ליצור יתר של dheas ע"י בלוטת יותרת הכליה ועלול להפריע לביוץ, בעוד שלמצבי חסר בהורמון מקובל לא להתייחס. מניחים שהתפקיד הפיזיולוגי של dheas דומה לזה שתואר למעלה עבור dhea.

 

למה משתמשים ב- dhea ?

dhea הינה תרופה פופולארית בקרב אלה השואפים לדחות את תהליך ההזדקנות, כלומרdhea משמש כיום בעיקר כתכשיר anti-aging. ההיגיון לטיפול זה מתבסס על התצפית שהייצור שלdhea מגיע לשיאו במבוגרים צעירים ורמתו יורדת עם הגיל בגברים ונשים, כך שרמתו בגיל 70 היא רק 20% מזו שבגיל 25 שנה. בהתאם, נמצא כי עליה בשכיחות של מחלות רבות נמצאת בקשר לירידה ביצור dhea בגוף. בנוסף, במחלות כרוניות רבות, למשל איידס או סרטן, מוצאים רמות נמוכות של dhea. הוצע על כן שמתן dhea עשוי לעזור במניעת השינויים המובילים להזדקנות הגוף. עם זאת, אין עדיין עדויות מדעיות משכנעות כי רמות נמוכות של dhea הינן גורם סיבתי משמעותי להתפתחות מחלות הקשורות לגיל. כמו כן, אין תוצאות מחקרים המורים בברור כי נטילת dhea מאיטה, עוצרת או הופכת את תהליך ההזדקנות.

בעבר dhea ניתן גם כתרופת קסם לירידה במשקל בהסתמך על מחקרים במכרסמים שהראו כי dhea יעיל בשליטה בהשמנה בחולדות ועכברים. מחקרים נוספים במכרסמים הראו תוצאות מעודדות ביחס למתן dhea לשם מניעת סרטן, טרשת עורקים וסוכרת. אבל מחקרים בבני אדם טרם הראו תוצאות דומות. למרות העדר תמיכה מדעית, תוספות של dhea משווקות מזה שנים בטענה שהן בעלות ערך טיפולי במצבים כרונים רבים, ממחלות לב וטרשת נפוצה ועד לאלצהיימר ודיכאון. האמת היא שאנחנו יודעים מעט מאד על dhea, בודאי על ההשפעות בטווח ארוך של נטילת התרופה.

 

מדוע יש לאחרונה עניין ביחס למתן dhea בנשים עם רזרבה שחלתית נמוכה?

נשים עם רזרבה שחלתית נמוכה מתקשות בד"כ להרות, ומתאפיינות בתגובה ירודה לטיפולי פריון בעזרת השראת ביוץ. מצב זה שכיח יותר מעבר לגיל 38, אך עלול להתרחש בכל גיל.

העניין במתן dhea להגברת הפריון התעורר בעקבות תיאור מקרה שפורסם לאחרונה בעיתון הפריון היוקרתי fertility and sterility. המקרה דווח ע"י שני רופאים מכובדים מאד, barad ו- gleicher, מבתי הספר לרפואה ע"ש אלברט איינשטיין שבניו-יורק ו- yale שבקונטיקט.

 

החוקרים תיארו אישה רווקה בת 43 שנה שפנתה לטיפולי פריון לצורך הקפאת עוברים לשימור הפריון שלה. במהלך טיפולי הפריון שניתנו לה הגיעו רמות ההורמון fsh ביום 3 עד ל- 15 יח'/ליטר. האישה קיבלה פרוטוקול טיפולי שכלל תרופה לדיכוי הביוץ העצמוני, והשראת ביוץ עם הזרקת 600 יחידות גונל f מידי יום. לאחר הטיפול הראשון החלה המטופלת על דעת עצמה ליטול מידי יום 75 מ"ג של dhea ובנוסף בחרה לעבור טיפול שבועי בדיקור סיני (אקופונקטורה). בעוד שבטיפול הראשון הגיעו רמות האסטרדיול המרביות ל- 1,211 פיקומול למ"ל, הרי שאחרי נטילה של dhea במשך שבעה חודשים הגיעו רמות האסטרדיול המרביות במחזור השמיני אל מעל 18,000 פיקומול למ"ל. בשל חשש לגירוי יתר שחלתי הופחת המינון של זריקות הגונדוטרופינים ב- 25%. במחזור התשיעי רמות האסטרדיול הגיעו ל- 9,178 פיקומול למ"ל, נשאבו 17 ביציות והושגו 16 ועוברים! זאת לעומת 3 ביציות בלבד שהושגו בכל מחזור, בשלושת המחזורים הראשונים, בטרם ובתחילת הטיפול העצמי עם ה- dhea. מאחר וידוע שעם הגיל עולה מספר העוברים שאינם תקינים מבחינת מספר הכרומוזומים שלהם, הרי שנראה שככל שעומדים לרשות האישה יותר עוברים עולה הסיכוי שלה להשיג לפחות מספר עוברים תקינים גנטית. החוקרים סברו שמקרה זה מורה כי ניתן לשקם את התפקוד השחלתי אפילו בנשים בגיל פריון מתקדם.

 

האם שימוש ב- dhea משפר את התגובה להשראת ביוץ ?

חוקרים אמריקאים דיווחו כבר לפני חמש שנים בעיתון הפריון המכובדhuman reproduction כי נטילת dhea ע"י נשים עם תגובה שחלתית ירודה מובילה לעליה במספר הזקיקים ובתגובה ההורמונאלית, כלומר לעלית רמות האסטרדיול. החוקרים הללו טיפלו בחמש נשים בנות פחות מ- 41 שנה, במשך תקופה קצרה של חודשיים, עם 80 מ"ג ליום של dhea. הושג שיפור בתגובה השחלתית ואחת הנשים אף הרתה וילדה תאומים. בתיאור המקרה החדש, שתואר למעלה, אובחן בשיפור דרמטי בתגובה השחלתית רק לאחר ארבעה חודשי טיפול עם dhea. משך טיפול זה עומד בהתאמה לפרק הזמן שנדרש לתגובה נורמאלית של גיוס וגדילת זקיקים בשחלה. יתכן על כן שבמחקר הראשון לא ניתן טיפול ממושך מספיק על מנת לאבחן את התגובה המרבית ל- dhea.

 

כיצד שימוש ב- dhea משפר את התגובה להשראת ביוץ ?

היכולת של dhea לשפר את התגובה השחלתית מוסברת בשני אופנים. ראשית, מחקרים רבים מורים כי נטילת dhea מובילה לעליה ברמות גורם גדילה דמוי אינסולין (igf-i) בנסיוב. גורם זה נמצא כבעל השפעה משמעותית לשיפור התגובה של נשים עם רזרבה שחלתית נמוכה, כלומר כאלו שהצליחו אצלן לשאוב רק מעט ביציות, לאחר שטופלו עם הורמון הגדילה. שנית, ידוע ש- dhea הינו "פרוהורמון", כלומר מהווה חומר מוצא ליצור הורמוני מין על ידי הזקיקים שבשחלה

 

האם נטילת dhea תשפר את התגובה השחלתית אצל נשים שעומדות בפני טפול הפריה חוץ גופית?

בכנס החשוב של החברה האמריקאית לפריון שנערך באוקטובר 2005 במונטריאול, קנדה, הוצגה עבודת מחקר שסיכמה את ניסיונם של הרופאים מניו-יורק barad ו- gleicher. הם נתנו לקבוצה של 45 נשים, שאובחנו בעבר כסובלות מרזרבה שחלתית נמוכה, טיפול עם dhea לפני השראת הביוץ לצורך טיפול ההפריה. ה- dhea ניתן במינון של 3 טבליות של 25 מ"ג שלוש פעמים ביום. הנשים השתמשו ב- dhea בממוצע במשך 28 שבועות (טווח 4 עד 48 שבועות) לפני התחלת הטיפול להשראת ביוץ לצורך ההפריה. כל הנשים טופלו באופן דומה עם השראת ביוץ בעזרת מינון גבוה של 450 יח' גונל f ועוד 150 יח' של מנוגון ליום, בשילוב עם מינון יומי נמוך של דקפפטיל, לפני ואחרי נטילת ה- dhea. המחקר התבסס על 76 מחזורי הפריה שהושלמו בקרב 45 נשים, כאשר 43 מחזורים נערכו לפני ו- 33 מחזורים אחרי תחילת נטילת ה- dhea. בנשים שנכללו במחקר רמות ה- fsh הבסיסיות היו גבוהות ולא השתנו בעקבות נטילת ה- dhea (9.5 לפני מול 9.3 יח'/מ"ל אחרי). גם רמות האסטרדיול הבסיסיות לא השתנו (67.5 מול 64.0 פיקוגרם למ"ל). אבל תפוקת הביציות עלתה באופן משמעותי מ- 4.4 ל- 8.6 ביציות בכל שאיבה (הבדל מובהק סטטיסטית ברמה של p<0.001). מתוך 333 ביציות שנשאבו, 35% (79 מ- 228) מהעוברים שהתקבלו אחרי נטילת ה- dhea היו באיכות גבוהה ביום 3, לעומת 16% (17 מ- 105) בלבד מהעוברים שהתקבלו לפני הטיפול עם dhea (שוב הבדל מובהק סטטיסטית ברמה של p<0.001). מסקנת החוקרים הייתה שמחקרם מאשר כי dhea מעלה באופן משמעותי את מספר הביציות המושגות ואת אחוז העוברים בעלי איכות גבוהה בנשים עם רזרבה שחלתית נמוכה, ועל כן עשוי להאריך את התפקוד הפריוני של נשים אלו. עם זאת, החוקרים מדגישים כי דרושים מחקרים נוספים לאשר את ממצאיהם ולשם קביעת הפרוטוקול הטיפולי המיטבי עם dhea.

החוקרים גם מדווחים באתר האינטרנט שלהם כי הושגו 12 הריונות בקרב הנשים שטופלו עם dhea עוד לפני שהגיעו לטיפולי ההפריה. בערך שני שליש מהריונות הללו נמשכו בהצלחה. בנוסף, בקרב כ- 50 נשים שטופלו עם dhea כ- 30% השיגו הריון בטיפול ההפריה, כאשר שכשני שליש מההריונות הללו הגיעו ללידה או עדיין נמשכים.

 

היכן ניתן להשיג טבליות dhea ?

מנהל המזון והתרופות של ארה"ב (fda) אסר בשנת 1996 את מכירת dhea כתרופה עד שהיעילות והבטיחות שלה תוכח. עקב שינוי בחוק בארה"ב נמכרים שם כיום טבליותdhea כתוסף מזון. לעומת זאת, בישראל ובאירופה dhea עדיין מוגדרת כתרופה. ניתן להזמיןdhea כתוסף מזון באתרים רבים באינטרנט. אך יש להיזהר ממוצרים אלה מאחר ומחקר הראה שבארה"ב, היכן ש- dhea נמכר כתוסף מזון, אין פיקוח נאות על היצרנים, וכמות ה- dhea שנמצאה בבדיקת הטבליות נע בפועל בין 0% ל- 150% ממה שמצוין על גבי האריזה. בישראל ישנם מספר בתי מרקחת שמכינים טבליות של dhea, אך התרופה מחייבת מרשם רופא. מאחר ואין כיום בישראל אינדיקציה רשומה למתן dhea, הרי שלא ניתן להשיג את התרופה בבתי המרקחת של קופות החולים או במימון של קופות החולים.

 

 

מה תופעות הלוואי של שימוש ב- dhea ?

במחקרים מבוקרים בבני אדם ניתנו מינונים של עד 1600 מ"ג dhea ליום במשך 4 שבועות, ובמינונים נמוכים בהרבה -- 250 מ"ג ליום -- במשך חצי שנה, בנבדקים בני עד 70 שנה. לא דווחו במחקרים אלה על תופעות לוואי משמעותיות. ל- dhea שניטל בטבליות פעילות אנדרוגנית חלשה. תופעות לוואי קלות שכיחות וכוללות עור פנים שומני, תופעה שדווחה ע"י חלק מהנשים דווקא כהשפעה חיובית. תופעה זו הפיכה עם הפסקת נטילת התרופה. עליה חולפת ברמות אנזימי הכבד בדם דווחה לאחר מספר שבועות של נטילת dhea. תופעות לוואי קלות אחרות כוללות עליה בהזעה, שיעור פנים מוגבר, כאבי בטן, שינוי במצב הרוח, הפרעה בשינה, פריחה ורגישות בשדים. תופעות אלה אירעו בעיקר במינונים גבוהים יחסית של 100 ו- 200 מ"ג ליום, וחלפו עם הפסקת נטילת התרופה.

מאחר ואין נתונים לגבי הבטיחות של נטילת dhea בהריון, מקובל כאמצעי זהירות להפסיק את נטילת התרופה במועד שאיבת הביציות או במידה ומאובחן הריון.

יש חששות תיאורטיים ביחס להשפעות ארוכות הטווח של נטילת dhea. dhea הוא כאמור פריהורמון אנדרוגני, שיכול להפוך בגוף להורמון הזכרי טסטוסטרון או להורמון הנקבי אסטרוגן. אין עדיין נתונים ביחס לסכנות שבנטילתdhea לאורך זמן ממושך, אך ידוע כי נטילת הורמונים אנדרוגניים (זכריים) עלולה לגרום לשיעור יתר ואקנה, ואילו נטילה ממושכת של תכשירים המכילים אסטרוגנים קשורה בסיכון יתר לסרטן שד וסרטן רירית הרחם.

 

סיכום

תוצאות ראשוניות ממחקר לא אקראי שנערך בארה"ב מורות שנטילה של dhea במינון של 25 מ"ג שלוש פעמים ביום במשך ארבעה חודשים הובילה לשיפור משמעותי במספר הביציות שהושגו אצל נשים בנות 40 עד 44 שנה, שבעבר הראו תגובה שחלתית ירודה. הטיפול גם שיפר את שיעור ההריונות שהושגו ללא טיפול בקרב נשים שנטלו את התרופה. אין ספק שתוצאות אלו מפתיעות ודרמטיות ועל כן ראויות לתשומת לב. עם זאת, השיטה המקובלת כיום להוכחת פעילות של תרופה הנה עריכת מחקר מבוקר, אקראי "וכפול סמיות" (כלומר כאשר גם הרופא וגם המטופלת לא יודעים האם האישה נוטלת באמת dhea או רק פלצבו). עד לפרסום תוצאות מחקרים מבוקרים מסוג זה יש לראות בנטילת dhea גישה ניסיונית ולא מוכחת, אשר ראוי להמליץ עליה רק במסגרת מחקרים מבוקרים.